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AACE2009:无症状的原发性甲状旁腺功能亢进症2009指南

来源: 发布日期:2009-07-08 17:54:03浏览:2605次

    原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)是常见的内分泌疾病,患者血清钙和甲状旁腺素(PTH)水平升高。大部分甲状旁腺功能亢进症源于甲状旁腺的肿瘤,可以进行手术切除或者微创治疗。在美国以及世界上很多国家大部分甲状旁腺功能亢进症患者都是无症状的,他们没有任何与PHPT或高钙血症有关的症状和体征。2002年无症状PHPT患者手术治疗的指征是:1)血清钙超过正常上限1mg/dl;2) 显著的高尿钙超过400mg/d;3) 双能X线骨密度仪(DXA) 显示腰椎、髋部、远端桡骨(1/3处)小于骨密度小于-2.5SD ; 4)肌酐清除率较年龄与性别匹配的对照组下降30%;5)年龄<50岁。在2008年5月13日奥兰多(佛罗里达)召开的第三届国际无症状原发性甲状旁腺功能亢进症会议上,世界各地的专家们重新审议并更新了这个指南。2009年2月发表了这次会议的纪要(见参考文献)。本演讲将集中在这次会议讨论的内容以及新制定的指南

PHPT的诊断标准

     当患者血清钙和甲状旁腺素水平同时升高时,诊断即非常明确。仅有少数情况可以被误诊为PHPT。偶尔血清钙可以正常但大部分时候都是升高的,在部分患者甲状旁腺素可以处于正常高值,但这并不影响临床诊断,因为如果是其他原因导致的血钙升高,PTH应该被明显抑制。传统的放射免疫方法(IRMA)检测PTH片段或者新的方法检测PTH全长(1-84)时都可能如此。

正常血钙PHPT

    现在已经广泛认识到了正常血钙PHPT,血清总钙和游离钙都在正常范围而PHPT却升高。上述两种检测PTH的方法都显示PTH升高。但是首先要排除PTH升高的继发因素比如维生素D缺乏和高尿钙。这些患者并非如无症状的高钙血症患者一样被偶然发现,而一般是在绝境后妇女检查骨骼健康或骨质疏松时发现。这些患者是否以及何时转化为典型的PHPT正在研究。可以预见只有一部分会出现明显的高钙血症。专家委员会认识到正常血钙PHPT的存在,认为还需要更多的研究才能为这一类型的PHPT更新指南。

PHPT的骨骼系统表现

    PHPT的骨量丢失主要集中在桡骨远端1/3(皮质骨),而腰椎(网状骨)基本不变。髋部的骨密度介于桡骨和腰椎之间,因为它是皮质骨和网状骨的混合。其他类型的骨量丢失也有报道。事实上,PHPT患者可以存在任何形式的骨量丢失。PHPT分解皮质骨的偏好使得桡骨远端(1/3)不对称的骨质丢失。我们建议T值小于-2.5SD的PHPT患者采用甲状旁腺手术治疗,但对于没有PHPT的绝经后妇女,T值是否具有和骨折一样的预测价值尚不清楚。除了骨密度外其他骨质量的指标比如骨大小、微结构是否会影响PHPT患者发生骨折是令人感兴趣的话题。PHPT时骨的横断面变大,尽管皮质变薄,但对于皮质骨来说是有益处的。绝境后妇女骨微结构的研究也提示尽管有骨密度减低但是骨的强度并不一定像T值预测的那样低。横断面研究提示PHPT患者骨折的风险增加但是还缺少前瞻性的研究。有脆性骨折但没有PHPT的绝经后妇女,可以诊断为骨质疏松症,不论T值的多少。同样,原发性甲状旁腺功能亢进症的患者存在脆性骨折时(其他方面没有症状),也是手术治疗的指证。在骨密度低和无症状PHPT中建立一个10年骨折绝对风险的模型很吸引人,比如FRAX模型。这可以使骨折风险的预测不局限于BMD。但是目前还没有FRAX模型用于PHPT的数据,因此值得进一步研究。

PHPT的肾脏表现

    PTH对肾脏的生理作用是促进肾小管对钙的重吸收。很多患者的尿钙处于正常高值或者偏高,是由于高钙血症导致肾小球滤过增多。正常钙饮食的情况下,计算尿钙的含量可以用来评估PHPT。但是尿钙并不能预测肾结石的发生。当然,PHPT评估中还是要包括尿钙以及其他结石的危险因素。肌酐清除率也要常规检测,尽管现在常被公式计算所取代。专家委员会修改了其2002年的建议,即如果存在高钙血症时测量24小时尿钙对手术的指导意义。由于这种高钙血症并非肾结石或肾钙质沉着的危险因素,故此次将它从手术指证中去除。但PHPT评估中包括24小时尿钙排泄仍然时是合理的。如果没有肾结石的证据许多专家不再进行影像学检查,比如腹部X光或者超声。

PHPT的神经系统表现

    从最初发现PHPT,就已经认识到它伴随着非特异性的神经和精神的损害。相关的非特异性主诉如易疲劳、衰弱、抑郁和大脑反应迟钝让临床医师无所是从。如果他们是由PHPT引起的,则可以看做PHPT的特异性症状。(If they are related to PHPT,one might be advised to include them as specific feastures of PHPT.)。但也有可能是其他慢性疾病所导致的。直到最近才开始应用神经认知学技术检测术前和术后的这些异常症状,但需要选取合适的对照。最近几个这方面的研究显示部分病人可能存在神经认知功能的异常,但结果不完全一致。成功的甲状旁腺切除后神经认知功能是否能够改善尚不清楚。因此,如果仅有神经认知功能异常并不能作为手术的指征。

维生素D缺乏

     维生素D缺乏在美国非常普遍。由于维生素D对甲状旁腺功能的抑制作用,所以维生素D缺乏时会导致继发性甲状旁腺功能亢进症。PTH可以促进25-羟 维生素D转化为1.25羟 维生素D,所以可以推测PHPT患者更容易发生维生素D缺乏。另外,维生素D缺乏(低水平的25-羟 维生素D)可能加剧原发性甲状旁腺功能亢进症,因为维生素D对甲状旁腺功能的抑制作用减弱。现在认识到维生素D缺乏的患者原发性甲状旁腺的功能是活跃的。在发展中国家维生素D缺乏更为普遍,故原发性甲状旁腺功能亢进症的症状更为明显。本演讲将讨论如何处理这种情况。

PHPT的非手术治疗

    自然病程研究发现对某些无症状的PHPT患者保守治疗是安全有效的。但另一方面,目前最长的病程研究(15年)却发现,随着时间的推移, 部分患者PHPT的症状会逐步出现,更重要的是,研究观察开始8-10年之后,桡骨远端1/3和髋部的骨密度会开始下降。完成15年随访的患者约有40%出现了手术指证。这些观察对于不确定的保守治疗提出了质疑。一些专家开始倾向于手术治疗。

PHPT的药物治疗

     没有达到手术治疗的指证或者拒绝或不适合手术的患者,可以采用药物治疗。最引人关注的是雷洛昔芬、双碳磷酸盐化合物和拟钙剂。雷洛昔芬,一种选择性雌激素受体调节剂,在一小部分患有PHPT的绝经后妇女中进行了实验,发现治疗6个月后,血清钙下降,而骨转换和血PTH的水平没有变化。双膦酸盐的使用经验更丰富些,两个设计合理、安慰剂对照的研究显示经过二膦酸盐治疗后,腰椎和髋部的骨密度明显的提高,PTH的水平没有变化。拟钙剂西那卡塞似乎更有优势,因为它可以同时降低血清钙和PTH的水平。在代偿性甲状旁腺功能亢进症的患者(肾衰竭透析)和甲状旁腺癌的患者中使用的非常普遍。FDA也批准了该药在这两类患者中的使用。对于PHPT患者,西那卡塞也显示了很多益处。它使得血清钙在长达3年的时间内保持正常,PTH水平下降(但仍高于正常)。

PHPT的手术治疗

     符合新指南建议的手术指征的患者都可以考虑手术治疗。自然病程研究也显示起初无症状得不考虑手术治疗的患者可能会逐步出现症状。另外术前和术中肿瘤定位技术的进展使外科手术治疗更加吸引人,特别适用于一些肿瘤定位和手术经验丰富的医疗中心。只有经验丰富的甲状旁腺外科医生才能做甲状旁腺切除术。微创甲状旁腺切除术需要在术前准确定位甲状旁腺腺瘤。能够在术前、术中和术后做快速的PTH测定。腺瘤切除后,PTH应较术前减低50%以上,并达到正常范围。

患者监测

    对于不准备行甲状旁腺切除术的患者建议每6-12个月检测血清钙的水平。还建议定期的骨密度扫描。甲状旁腺切除术成功的患者,血清钙和PTH应该一直正常。术后骨密度扫描显示腰椎和髋部的骨密度上升迅速,桡骨远端1/3的骨密度上升缓慢但最终都有所改善。

2009手术治疗指征

表一示对于无症状的PHPT患者的手术治疗指征。表二示对于不准备行甲状旁腺切除术患者监测内容。血清钙超过正常上限1mg/dl的切点没有改变。任何部位的T值仍然是一个标准。对于存在脆性骨折但T值仍然没有达到骨质疏松标准的患者可以考虑手术。
年龄小于50岁是手术的指征之一因为年轻患者并发症的风险更大。

表一:支持无症状的PHPT患者的手术治疗指征2008


指标 如果达到下列条件建议手术
血清钙 超过正常上限1mg/dl(0.25mmol/L)
肌酐清除率(计算值) 低于60ml/min/1.73m3
骨密度 腰椎、髋部(全髋或股骨颈)、桡骨远端1/3(主要是皮质骨)T值小于-2.5SD,或存在脆性骨折
年龄 小于50岁

专家委员会考虑到肾损害的阈值和高钙血症的存在,故改动了其对于肾脏部分的论点。肌酐清除率定在低于60ml/min,是因为研究发现对于没有PHPT的正常人,PTH在此值以下已经开始升高。所以考虑在PHPT病人,PTH也会反应性升高(继发性甲状旁腺亢进症)并加重原发性甲状旁腺亢进症。指南第二个明显的改动是关于高尿钙。由于没有证据显示PHPT患者的高尿钙是肾结石的危险因素,因此专家委员会将其从手术指证中去除。但是仍然认为24小时尿钙可以用来排除家族性低尿钙性高钙血症(FHH)。

成功的甲状旁腺手术后,各点的骨密度都应该上升,骨转换也下降,提示未来发生骨折的风险降低。术后心血管和神经认知功能可能改善但未有肯定的结论。

对于正常血钙PHPT的研究甚少,故目前无法制定定相应的手术或药物治疗指南。

既往曾做过甲状旁腺手术或者颈部手术者需要术前仔细的影像学检查,目前已开展的非常普遍。需要强调的是甲状旁腺手术应由经验非常丰富的外科医师完成,否则失败率和并发症难免升高。

共识继续强调没有手术指征的PHPT患者可以放心的定期随访 。如果由于患者/医师的偏好或患者本身存在手术的禁忌症或暂时没有达到手术指征,监测是非常必要的。考虑到监测指标的变化缓慢和骨密度的下降速度,每两年监测一次较为合适(但也有人倾向于每年监测一次)。所有监测都应在血清25-羟维生素D高于20mg/dl(50nmol/L)下进行。钙的推荐摄入量和无PHPT患者相同。

表二:监测无症状的PHPT患者2008

指标 频率
血清钙 每年
肌酐清除率(计算值) 每年
骨密度 每1-2年

    目前欠缺长期研究以上四种药物替代手术治疗的效果:双碳磷酸盐、雌激素、选择性雌激素受体调节剂和拟钙剂。双碳磷酸盐(阿伦膦酸盐)被认为可以增加PHPT患者腰椎和髋部的骨密度,对血清钙没有影响。西那卡塞可以降低血钙到正常、降低PTH、但对于骨密度没有影响。这些结果提示了药物在拒绝手术或者手术风险高的患者患者中的应用价值。

总结:

    第三届国际无症状原发性甲状旁腺功能亢进症会议专家委员会详细分析了自2002年以来本领域的研究进展,尽管对于具有手术指征的患者进行手术治疗是非常吸引人的选择,但对于不能够或不愿意进行甲状旁腺切除术的患者,进行医学监测亦非常合适。如果达到手术指征但手术风险高的患者,对高钙血症或骨量减少的针对性治疗可能具有一定的价值。药物治疗还需要进一步的研究。

 

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