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防治骨质疏松症的药物研究进展

来源: 发布日期:2010-08-14 22:45:18浏览:11263次

     骨质疏松症是一种以骨量减少和骨组织的微结构异常为特征,表现为骨骼的脆性增加和易发生骨折的一种全身性代谢性骨病。防治骨质疏松症的最终目的是减少骨折的发生。采用延缓和减少骨量丢失,争取重获骨量,增加骨骼强度的方式达到目的。骨质疏松症的治疗分为基础治疗和药物治疗两个方面。其中基础治疗中的骨健康补充剂主要包括钙剂和维生素D。药物治疗主要包括使用抗骨吸收药物、促骨形成药物和其他药物。临床上常用的骨吸收抑制剂包括雌激素、雌激素受体调节剂、双膦酸盐和降钙素等几种,而目前已经和将要用于临床的骨吸收刺激剂有氟化物和甲状旁腺激素类药物。本文将就防治骨质疏松症药物的趋势作重点介绍。
       近年来陆续发现了调节骨代谢的一些通路及信号,其中有代表性的是OPG/RANKL/RANK信号通路和Wnt/β-catenin信号通路。已发现这些信号及其通路在调节成骨及破骨细胞谱系功能、调节骨量和骨重塑等方面发挥重要作用,这些信号及通路中的一些蛋白分子已成为骨质疏松治疗,尤其是合成治疗的新靶点。
      1.OPG/RANKL/RANK系统
       护骨素(Osteoprotegerin,OPG)是在1997年被美国和日本的两个研究组分别独立发现的。OPG蛋白含有380个氨基酸,是一种分泌型糖蛋白,为缺乏跨膜结构域的TNF受体(TNFR)家族成员。RANKL为OPG的配基,人类RANKL的mRNA主要存在于骨骼、骨髓以及淋巴组织中。其在骨骼中的主要作用为刺激破骨细胞分化,维持其活性并抑制其凋亡。而RANK作为RANKL的受体,主要表达于巨噬/单核细胞系。
       如图1所示,前成骨细胞表面表达RANKL,与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合。M-CSF则结合在前破骨细胞受体c-Fms上, 是破骨细胞分化所必需的确定因子。而 RANKL是诱导分化的关键, 促使破骨细胞前体融合为多核细胞,活化并维持破骨细胞的存活。OPG 相当于整个RANKL系统的制动器,通过与RANKL结合,抑制RANKL-RANK系统的作用。很多细胞因子或激素如TGF-ß (增加 OPG产生)、PTH (增加RANKL/减少OPG产生)、1,25(OH)2D3 (增加 RANKL产生)、糖皮质激素(增加 RANKL/降低 OPG产生)和雌激素 (增加OPG 生成) 对破骨细胞生成的调节均是通过OPG 和 RANKL发挥作用的。

 


 图1. OPG/RANKL/RANK系统作用机制图


      动物实验表明OPG可以通过抑制破骨细胞而逆转骨质疏松,还可通过抑制破骨细胞的生成进而预防骨骼浸润、关节炎和血管钙化。由于体内OPG-RANKL-RANK系统作用广泛,其调控作用还可存在于骨重建、免疫系统及其它未知领域,因而以其为基础的药物作用缺乏骨组织特异性。并且此类药物的效果及毒副作用还需进一步研究及观察。
      2. Wnt/β2连环蛋白通路
     Wnt信号通路在细胞生长、分化、行使功能、凋亡等方面发挥重要作用,该通路通过一系列机制促进骨形成。Wnt可抑制间充质干细胞向脂细胞、软骨细胞等方向分化,而促进其向成骨细胞分化,并促进成骨细胞增殖、抑制成骨细胞凋亡、促进其矿化活性。通过增加OPG/RANKL比例,β-catenin可抑制破骨细胞的发生。如图2所示,有几个潜在的靶点(图中用Ⅰ-Ⅴ标出)可刺激Wnt/β2连环蛋白通路,促进骨形成,从而可用于骨质疏松的治疗。①抑制sFRPs及WIF-1,解除其对Wnt的抑制。已有研究发现,Sfrp1–/–鼠骨形成增加,而无其它明显表型异常。②抑制DKK及硬化蛋白(Sclerostin)家族,从而使更多的LRP5可用于活化Wnt通路。③卷曲受体(Frizzled receptor)是G蛋白耦联受体家族成员,可筛选出一些小分子药物与其结合,促进其活化。但目前对于卷曲受体的了解很少。④抑制GSK3,从而解除β2连环蛋白的磷酸化及降解。如氯化锂(LiCl)为GSK3β的抑制剂,使用4周可在C57BL/6鼠显著增加骨形成率及成骨数量。⑤β2连环蛋白的降解通过泛素/蛋白酶通路介导,抑制这些酶可能增加骨形成,但针对此靶点的治疗可能缺乏骨骼特异性。

 


 图2.Wnt/β-catenin 信号通路的构成。(Ⅰ-Ⅴ为潜在的药物作用靶点)

       已知Dkk1,Dkk-2,及Dkk-4可在生理或者功能上与LRP5/6相互作用,影响Wnt信号。Yaccoby S等发现单克隆中和抗体抗DDK1治疗可减少多发性骨髓瘤鼠模型中的溶骨性骨吸收,增加骨形成。而抗DKK1治疗也可在非骨髓瘤鼠显著地增加股骨骨密度。故DKKs是骨质疏松症有力的治疗靶点。
       硬化蛋白是SOST基因的产物,属于糖蛋白DAN家族,由骨细胞特异性表达,可抑制BMP诱导的成骨细胞增殖及异位骨形成。此外,硬化蛋白可通过与LRP5/6结合而抑制Wnt/β2连环蛋白通路。因此针对硬化蛋白的阻滞治疗具有良好的应用前景。
      3.其它新型药物
    (1)雷奈酸锶(Strontium ranelate,SR)
      雷奈酸锶是由有机酸及两个稳定的Sr原子组成。体外及体内试验发现其有明显的抗骨质疏松、减少骨折的作用。目前认为SR具有促进骨形成和抑制破骨细胞骨吸收双重作用。SR可能通过CaR依赖的方式增加成骨细胞前体细胞的复制、成骨细胞的分化成熟、Ⅰ型胶原的合成和骨基质的矿化。
    (2)Src抑制剂
      c-Src是一种原癌基因,涉及到许多肿瘤的发生及转移过程。它所表达的非受体Src酪氨酸激酶在骨稳态中发挥关键作用,其为破骨细胞活化所必需并且可对成骨细胞活化进行负调控。而抑制或者敲除c-Src基因可损害破骨细胞功能,抑制骨吸收。
      组织蛋白酶K(Cathepsin K)抑制剂
      人类半胱氨酸蛋白酶属于木瓜蛋白酶家族,是肌肉骨骼疾病潜在的药物治疗靶点。目前的研究主要集中于组织蛋白酶S和组织蛋白酶K。前者主要表达于免疫细胞,而后者主要表达于能有效降解细胞外基质蛋白的细胞,特别是破骨细胞,为破骨细胞降解骨基质、行使骨吸收功能所必需。
    (3)他汀类药物
      多项研究发现此类药物对于骨代谢也有一定作用。现有的体外和一些动物试验表明他汀类可通过增加BMP-2介导的成骨细胞表达而增加骨量。Ahn KS等发现辛伐他汀可通过调节NF-kappaB通路,减少RANKL而抑制破骨细胞发生。大量证据表明他汀类在体内、体外均有显著的促进骨合成的效应。
       总之,近年来随着基础研究的进展,一些促进骨合成/抑制骨吸收的新的药物靶点陆续被发现,而如何进一步提高这些药物的骨组织选择性,从而增强疗效及减少毒副作用则成为值得探索的主要问题。相信随着相关领域研究的深入开展,骨质疏松的药物治疗一定会有更大的突破。

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